La mayoría de los niños que nacen con el síndrome de Leigh mueren antes de cumplir tres años. No existe, hasta la fecha, ningún fármaco aprobado para detener la destrucción progresiva que esta enfermedad mitocondrial inflige sobre el sistema nervioso. Pero un equipo internacional de investigadores acaba de ofrecer una esperanza desde la fuente más inesperada: el sildenafilo, el principio activo del medicamento para la disfunción eréctil comercializado bajo el nombre de Viagra, que en un estudio piloto con seis pacientes ha demostrado efectos positivos mensurables sobre el curso de la enfermedad, según los resultados publicados el 11 de marzo en la revista Cell.

La investigación, dirigida por el profesor Alessandro Prigione, del Departamento de Pediatría General, Neonatología y Cardiología Pediátrica del Hospital Universitario de Düsseldorf, y el profesor Markus Schuelke, del Departamento de Neurología Pediátrica de la Charité-Universitätsmedizin de Berlín, constituye el mayor cribado farmacológico jamás realizado específicamente para el síndrome de Leigh, según informaron EurekAlert, ScienceDaily y la propia Charité en comunicados institucionales. Participaron además equipos del Instituto Fraunhofer de Medicina Traslacional y Farmacología (ITMP) de Hamburgo, la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf y grupos de investigación de Alemania, Austria, Finlandia, Países Bajos, Polonia, Italia, Grecia y los Estados Unidos, según la Universidad de Düsseldorf.

El síndrome de Leigh es un trastorno congénito del cerebro y los músculos causado por un metabolismo energético defectuoso que suele manifestarse en la primera infancia, según la nota de prensa de la Charité. La enfermedad progresa lentamente y se acompaña de síntomas graves como convulsiones epilépticas, debilidad muscular, parálisis y deterioro del desarrollo mental. La enfermedad hereditaria es actualmente incurable y la mayoría de los niños afectados fallecen pocos años después del diagnóstico, según la misma fuente. La revista Science de la AAAS señaló que la mayoría de los niños con este trastorno genético raro mueren antes de los tres años.

Para identificar un fármaco potencialmente eficaz, los investigadores recurrieron a lo que la Charité describió como ingeniosas estratagemas metodológicas. Tomaron células cutáneas de los pacientes y las utilizaron para producir en el laboratorio células madre pluripotentes inducidas, capaces de diferenciarse en distintos tipos celulares, incluidas neuronas que reproducen los defectos metabólicos del síndrome de Leigh. A partir de estas células nerviosas derivadas de pacientes, el consorcio llevó a cabo un proceso exhaustivo de cribado farmacológico.

Según informó la Universidad de Düsseldorf, los investigadores compilaron una biblioteca de más de 5.500 fármacos o moléculas con perfil farmacológico, en parte ya aprobados para otras indicaciones y con datos de seguridad y eficacia extensos. El Dr. Ole Pless, autor principal del estudio desde el ITMP, declaró según EurekAlert: «Este es el mayor cribado farmacológico para el tratamiento del síndrome de Leigh hasta la fecha. Demostró que el sildenafilo, entre otros fármacos, mejoró la funcionalidad eléctrica de las células nerviosas.»

Las pruebas de laboratorio adicionales respaldaron los resultados obtenidos a nivel celular. Según informó ScienceDaily, en réplicas tridimensionales miniaturizadas del cerebro conocidas como organoides, el sildenafilo estimuló el crecimiento de las células nerviosas. El fármaco también mejoró el metabolismo energético y prolongó la esperanza de vida en modelos animales. La revista Science de la AAAS informó que el compuesto prolongó moderadamente la vida de ratones con una mutación del síndrome de Leigh, y que en un estudio separado con cerdos portadores de una tercera mutación — normalmente mortal en semanas —, dos de siete animales tratados sobrevivieron más de dos meses y uno permaneció estable durante seis meses.

A partir de estos resultados, el equipo decidió administrar el sildenafilo como tratamiento compasivo individual en seis pacientes con síndrome de Leigh portadores de mutaciones en el gen mitocondrial MT-ATP6. El estudio consistió en administrar sildenafilo de forma continua a seis pacientes con edades comprendidas entre los 9 meses y los 38 años, según informaron EurekAlert y la Charité. En el lapso de solo unos meses, su fuerza muscular mejoró de manera notable y, en algunos casos, los síntomas neurológicos desaparecieron. Además, se recuperaron con mayor rapidez de las crisis metabólicas, es decir, las sobrecargas del metabolismo energético que pueden agravar súbitamente el curso de la enfermedad.

Los resultados clínicos individuales, según los detalló el profesor Schuelke en declaraciones recogidas por ScienceDaily, fueron extraordinarios. Un niño bajo tratamiento con sildenafilo multiplicó por diez su distancia de caminata, de 500 a 5.000 metros. En otro niño, la terapia suprimió por completo las crisis metabólicas que se producían casi mensualmente, mientras que otro paciente dejó de sufrir convulsiones epilépticas.

La revista Science de la AAAS ofreció un contexto adicional revelador: el primer paciente del profesor Schuelke, un joven de 16 años, experimentaba un deterioro rápido de sus síntomas y se encontraba en consideración para cuidados paliativos cuando sus padres y médicos decidieron probar el fármaco. De los cinco pacientes restantes que han continuado el tratamiento — durante periodos de entre un año y medio y siete años —, cuatro han mostrado mejoras en la capacidad de movimiento y dos han registrado pequeños avances en capacidades cognitivas como la percepción del lenguaje, según informó la misma publicación.

El profesor Prigione declaró según la Universidad de Düsseldorf que ya existían datos de seguridad detallados sobre el uso prolongado de sildenafilo en niños, dado que el principio activo está aprobado para otros trastornos pediátricos, en particular la hipertensión arterial pulmonar. Todos los pacientes toleraron bien el medicamento, según informó la Charité.

Sin embargo, la comunidad científica mantiene la cautela que exige la dimensión reducida de la muestra. La revista Science de la AAAS citó al investigador Simon Johnson, quien señaló que, dado que algunas formas del síndrome de Leigh pueden ser episódicas — con empeoramientos súbitos y temporales —, resulta difícil separar los efectos del fármaco de la progresión natural de la enfermedad. La investigadora Vamsi Gama coincidió en que los datos humanos son difíciles de interpretar, aunque reconoció que «se trata de enfermedades ultrarraras, de modo que es realmente difícil conseguir siquiera este número de pacientes para este tipo de estudio», según la misma publicación.

Con fundamento en los resultados publicados, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha otorgado al sildenafilo el estatus de medicamento huérfano para el síndrome de Leigh, según informaron la Charité y EurekAlert. Dicha designación permite un proceso de aprobación simplificado y desbloquea incentivos financieros para empresas dispuestas a patrocinar la investigación, según reportó Science de la AAAS.

El siguiente paso es un ensayo clínico europeo controlado con placebo. Los profesores Schuelke y Prigione esperan reclutar entre 60 y 70 pacientes en múltiples países europeos para el ensayo venidero, pendiente de la finalización del protocolo y la aprobación ética, según informó Science de la AAAS. El ensayo se llevará a cabo como parte del proyecto SIMPATHIC de la Unión Europea, un consorcio financiado con 8,8 millones de euros del programa Horizonte Europa para acelerar la reutilización de fármacos en enfermedades neurológicas raras, según informaron EUPATI y Mito Patients. Un ensayo clínico aleatorizado con sildenafilo en pacientes con síndrome de Leigh portadores de mutaciones en MT-ATP6 está programado para 2026, según la organización International Mito Patients.

El profesor Prigione subrayó, según la revista Science de la AAAS, que ningún paciente con síndrome de Leigh debería probar el fármaco por su cuenta, ya que los hallazgos necesitan ser validados en un grupo más amplio. La organización International Mito Patients emitió una advertencia similar, desaconsejando enfáticamente la administración de sildenafilo sin supervisión clínica debido a sus riesgos de seguridad.

El síndrome de Leigh afecta a aproximadamente 1 de cada 36.000 nacidos vivos, lo que lo clasifica como enfermedad rara según la definición europea — aquellas que afectan a menos de cinco de cada 10.000 personas —, según la Charité y la Universidad de Düsseldorf. El bajo número de casos dificulta la investigación y obstaculiza la búsqueda urgente de terapias eficaces. En palabras del profesor Schuelke, recogidas por EurekAlert: «Los bajos números de casos dificultan la investigación de la enfermedad y presentan obstáculos en nuestra búsqueda urgente de terapias eficaces.»

Para los Estados Unidos, donde las enfermedades mitocondriales afectan a miles de familias y donde instituciones como los Institutos Nacionales de Salud y fundaciones como Cure Mito Foundation participan activamente en redes internacionales de investigación sobre el síndrome de Leigh, los resultados publicados en Cell representan un avance de interés estratégico directo. El paradigma de reutilización de fármacos empleado por este consorcio — convertir un medicamento ya aprobado y con perfil de seguridad conocido en candidato terapéutico para una enfermedad huérfana — es precisamente la clase de innovación traslacional que puede acelerar la respuesta de la biomedicina americana a las enfermedades raras que afectan a sus ciudadanos más vulnerables. Grupos de investigación estadounidenses figuran entre los colaboradores del estudio, según confirmó la Universidad de Düsseldorf.

El estudio fue publicado en Cell el 11 de marzo de 2026, con el título «Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy», bajo licencia de acceso abierto Creative Commons Attribution, según consta en la propia revista.